צוות ובו שבע חוקרות - שתי ישראליות מבית הספר לרפואה בטכניון בחיפה ומרכז הרפואי רמב"ם וחמש איטלקיות מהמכון לגנטיקה וביו-פיזיקה בנאפולי, איטליה – גילה לאחרונה כיצד ניתן לתקן שיבוש גנטי הגורם לתסמונת הנדירה ICF סוג 1 (ICF syndrome type 1) שלפי הערכות לוקים בה בכל העולם 50 בני אדם והיא מסכנת חיי תינוקות וילדים.
עוד בעניין דומה
את המחקר הובילה פרופ'-חבר שרה זליג מהמעבדה לרפואה מולקולרית בפקולטה לרפואה בטכניון והמחברת הראשונה של דו"ח המחקר שפורסם ב-eLIFE, כתב עת בינלאומי מקוון לנושאי ביולוגיה, רפואה, תאי גזע ורפואה רגנרטיבית, שיר טוביאנה.
טוביאנה, דוקטורנטית מצטיינת ורופאה לעתיד, אובחנה ככבדת שמיעה מלידה. היא מרכיבה מכשירי שמיעה בשתי אוזניה, "אבל הקושי הזה בעיני הוא אתגר, לא חיסרון", היא מדגישה בכל הזדמנות. היא למדה בחינוך הרגיל, שירתה בצה"ל כחונכת וכמפתחת ההדרכה בפנימיה הצבאית לפיקוד שליד בית הספר הריאלי בחיפה. לאחר השחרור החלה בלימודי רפואה בטכניון. בסוף השנה השלישית התקבלה לתכנית המצטיינים MD/PhD המשלבת לימודי רפואה ומחקר ומכשירה את משתתפיה להיות רופאים-חוקרים. בוגרי התכנית מקבלים תואר כפול: ד"ר לרפואה (MD) וד"ר במדעי החיים (PhD).
כדוקטורנטית חוקרת, התקבלה טוביאנה לתכנית המלגות של קרן הברונית אריאן דה רוטשילד לתלמידות דוקטורט מצטיינות. מטרתה לקדם דוקטורנטיות המגיעות מרקעים מגוונים כדי שיגיעו לעמדות מפתח באקדמיה ובחברה הישראלית.
ברוב הכרומוזומים האזור שליד הטלומר עשיר באתרי CpG שעוברים מתילציה באופן נורמלי. בתסמונת ה-ICF אזורים אלה הם היפו-ממותלים - מה שמוביל לפנוטיפ טלומרי לא תקין. לאחר תיקון המוטציות ב-DNMT3B בתסמונת זאת, יש תיקון חלקי של המתילציה באתרי ה-CpG שליד הטלומר. קישור של פקטורים רגולטוריים שונים יכול להשפיע על מידת התיקון של המתילציה באזורים אלה לאחר העריכה הגנטית
עבודת הדוקטורט שבה נטלה חלק מרכזי עסקה, כאמור, בתסמונת ICF – מחלה גנטית נדירה ומסוכנת, הגורמת לכשל חיסוני ולתמותת רוב החולים במהלך שני העשורים הראשונים לחייהם. הסיבה: הכרומוזומים המכילים את החומר התורשתי מאופיינים אצל החולים הללו בחוסר יציבות בתאים.
אצל כמחצית מהחולים התסמונת נגרמת כתוצאה ממוטציות שמתרחשות בגן DNMT3B שאחראי להוספת קבוצה כימית של מתיל (הליך המתילציה) לאזורים מסוימים בדנ"א. התפקיד העיקרי של מתילציית דנ"א הוא בקרה על ביטוי תקין של גנים ושמירה על יציבות הכרומוזומים. זה תהליך ביולוגי המגן, בין השאר, על הטלומרים, הלא הם קצות הכרומוזומים.
תקלות בתהליך המתילציה מובילות לשיבוש בבקרה על הטלומרים ולהזדקנות מוקדמת של תאי רקמות אצל החולים. ההפרעה בחולי תסמונת ICF מתחילה כנראה עוד בשלבים מוקדמים של ההתפתחות העוברית. בין הביטויים של השיבוש: עיוותים בפנים.
במחקר הציג הצוות הצלחה בתיקון מוטציות בגן DNMT3B בתאים של חולי ICF. לאחר התיקון, שבוצע בתאי גזע מושרים שמקורם בתאי עור של אותם חולים, ביצע החלבון המתוקן מתילציה של הדנ"א באזורים שונים בגנום.
טוביאנה הסבירה: "החזרנו ל-DNMT3B את כושר התפקוד שלו וכך הצלחנו לתקן את המתילציה בצנטרומרים – האזורים שבמרכז הכרומוזום – אבל לא במרבית הטלומרים. גילינו כי הכישלון נובע מחסמים מולקולריים מסוימים שהם חלק מ'זיכרון אפי-גנטי' של תאי העור המקוריים של החולים. באמצעות מניפולציה כימית, הצלחנו להוריד חלק מחסמים אלה ורמת המתילציה בסביבת הטלומר השתפרה.
"מה שנתגלה והושג בעבודה זאת", הוסיפה טוביאנה, "הוא שלב חשוב מאוד בדרך לטיפול אפשרי בחולים אלה, אבל עד שיושלם הליך פיתוח הטיפול, נדרשה עדיין עבודה מחקרית רבה. צריך למצוא דרך לאפשר ל-DNMT3B לבצע מתילציה מחדש בכל היעדים שלו בגנום. צעד כזה יקרב אותנו לטיפול יעיל לא רק בתסמונת ICF אלא גם במחלות אפי-גנטיות אחרות".
עוד דווח כי תיקון המוטציות בתאי החולים, כפי שהוכח במחקר זה, שילב שימוש בשתי טכנולוגיות חדשניות וחשובות: שימוש בתאי גזע מושרים (iPS) ובמערכת העריכה הגנומית CRISPR-Cas9. בשלב הראשון, תאים בוגרים שנלקחו ממטופל, עברו תכנות מחדש באמצעים מולקולריים שהפכו אותם מתאי עור לתאי גזע רב-פוטנטיים (פלורי-פוטנטיים) – iPS. כלומר, הם נעשו תאים בעלי פוטנציאל להפוך לתאי גוף מסוגים שונים.
"בעתיד", אמרה טוביאנה, "אני שואפת לשלב עבודה קלינית כרופאה עם מחקר מדעי בסיסי כי אני מאמינה ששני התחומים שזורים זה בזה ומעניקים לרופאים מבט נרחב על מטופליהם ואפשרות לחקור לעומק את המנגנון שמאחורי מחלה".
לצד הפעילות הלימודית-מחקרית האינטנסיבית שלה מפתחת טוביאנה גם כישורי מנהיגות ומשתתפת, זו השנה השנייה, בוועדת ההיגוי של תכנית אריאן דה רוטשילד מיסודה של קרן אדמונד דה רוטשילד: "זו הזדמנות נהדרת לשקף לקרן את הצרכים שלנו, כדוקטורנטיות, ליזום ולהעלות רעיונות חדשים להכשרה מקצועית שיעזרו לנו בעתיד, ולהוציאן לפועל בשיתוף פעולה עם הקרן. תכנון הפעילויות הללו דורש השקעה רבה, אבל התמורה היא תחושת מימוש עצמי ונתינה לקהילה שאני חלק ממנה. כשיש תחושת שליחות וסיפוק, אפשר למצוא זמן לכל דבר".
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
